1999,vol2,nr1

<body topmargin=0 leftmargin=0 marginheight=0 marginwidth=0><script type="text/javascript" src="http://hb.lycos.com/hb.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://ratings.lycos.com/ratings/lycosRating.js.php"></script> <script type="text/javascript"><![CDATA[//><!]]></script> <script type="text/javascript" src="http://scripts.lycos.com/catman/init.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://members.tripod.com/adm/ad/code-start.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://members.tripod.com/adm/ad/code-middle.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://members.tripod.com/adm/ad/code-end.js"></script> <noscript> <img src="http://members.tripod.com/adm/img/common/ot_noscript.gif?rand=278379" alt="" width="1" height="1" />  <iframe frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no" width="728" height="90" src="http://ad.yieldmanager.com/st?ad_type=iframe&ad_size=728x90&section=209094"></iframe>  </noscript> <table cellpadding=0 cellspacing=0 border=0><tr> <td valign="top" colspan=2 height=110 BGCOLOR="#666699" TEXT="#080000" bgproperties="fixed" background="04600840erlcjm.gif"> <div> <FONT SIZE="5" COLOR="#FFFFFF" FACE="Arial" ><B>ARHIVA</b></FONT><B>     |     </b><A HREF="index.htm" TARGET="_top" TITLE="The Prahova Journal of Pediatrics"><U><B>home</b></U></A></div> <div> <A HREF="id4.htm" TARGET="_top" TITLE="1998, vol1,nr 1"><U>1998, vol1,nr 1</U></A>   |   <A HREF="id30.htm" TARGET="_top" TITLE="1999,vol 1, Nr 2"><U>1999,vol 1, Nr 2</U></A>   |   <B>1999,vol2,nr1</b>   |   <A HREF="id6.htm" TARGET="_top" TITLE="1999, vol2, Nr 2"><U>1999, vol2, Nr 2</U></A>   |   <A HREF="id8.htm" TARGET="_top" TITLE="Numarul 34"><U>Numarul 3-4</U></A>   |   <A HREF="id33.htm" TARGET="_top" TITLE="Rev.ped.prah,2000,Vol III, (1)"><U>Rev.ped.prah,2000,Vol III, (1)</U></A>   |   <A HREF="id16.htm" TARGET="_top" TITLE="ARHIVA"><U>ARHIVA</U></A></div> <div> </div> </td> </tr><tr> <td valign="top" width=190 BGCOLOR="#CCCCFF" TEXT="#080000" background="04011c00egdysm.gif"> <div> <B>Deoarece revista si-a schimbat adresa aceste pgini sunt inca in constructie</b></div> </td> <td valign="top" height=370 BGCOLOR="#FFFFFF" TEXT="#080000"> <div> <I><B><U>Aspecte practice privind hepatitele medicamentoase</U></b></I></div> <div> <B>Partea I</b></div> <div> <I><U>Autor</U></I></div> <div> Liana Tauberg</div> <div> Medic specialist pediatru</div> <div> Spitalul Elias , Bucureºti</div> <div> <B><U>Introducere</U></b></div> <div>      <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>Progresele medicinei au dus la apariþia de medicamente foarte eficiente, dar care pot avea redutabile efecte secundare. Între 1,5 ºi 28 % din bolnavii spitalizaþi prezintã reacþii adverse medicamentoase. Ficatul, organ bogat vascularizat, primind direct substanþele absorbite din intestin, participând la biotransformarea majoritãþii compuºilor exogeni, poate fi lezat de medicamente atât în condiþii de supradozaj (intoxicaþii), cât ºi la doze uzuale ca în cazul indivizilor susceptibili. Circa 10 % din hepatitele acute, la adult, sunt de naturã medicamentoasã. Lista compuºilor ce pot leza ficatul creºte mereu atât prin apariþia de noi medicamente, cât ºi prin descrierea de efecte toxice la medicamente aflate în uz. Teoretic, orice medicament ajuns în circulaþie poate leza ficatul. Chiar produse de uz local pot declanºa hepatite fie prin absorbþie în exces (leziuni tegumentare, suprafaþã mare de aplicare), fie în cazul unei susceptibilitãþi particulare. Asocierile de medicamente pot avea efecte neaºteptate, cu afectãri severe la compuºi care, separat, au toxicitate redusã. </I></FONT></div> <div> <I>Au existat tragedii declanºate prin apariþia de hepatite la medicamente recent lansate sau aflate în experimentare: benoxaprofenul (antiinflamator) a fost retras din uz dupã ce a provocat hepatite colestatice fatale. La experimentarea unui medicament preconizat pentru tratamentul hepatitei cronice, B (fialuridinã), 7 dintre cei 15 bolnavi trataþi au dezvoltat insuficienþã hepaticã, 5 din ei decedând . </I></div> <div> <I>Medicamente vechi ºi-au relevat potenþialul hepatotoxic dupã decenii: thorotrastul, utilizat cândva la scintigrafie, a produs tumori maligne dupã zeci de ani de la explorare. Acidul nicotinic, despre care se ºtia cã poate da hepatite, ºi-a relevat un nou potenþial hepatotoxic, odatã cu apariþia de preparate retard. Vechile preparate prezentau efecte secundare care determinau adesea stoparea terapiei ºi limitau dozele. Preparatele retard, mai bine tolerate, au dus la multiplicarea cazurilor de hepatitã la acest medicament</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > .</FONT></div> <div> <B><U>Clasificare , aspecte clin</U></b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Times New Roman CE" ><B><U>ice ºi paraclinice</U></b></FONT></div> <div> <I>Hepatitele medicamentoase pot fi </I><I><B>acute</b></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> ºi </I></FONT><I><B>cronice</b></I><I>; pot avea substrat </I><I><B>citolitic</b></I><I>, </I><I><B>colestatic</b></I><I> sau </I><I><B>mixt</b></I><I>. Unele medicamente produc alte leziuni: tumori, sindrom Budd-Chiari, favorizarea litogenezei. </I></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I><B>Hepatitele colestatice</b></I></FONT><B> </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>se manifestã prin icter, însoþit eventual de prurit ºi de dureri abdominale, mimând o colecistitã. Cum multe au mecanism alergic, pot fi prezente ºi: rash, febrã, catar</I></FONT> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>respirator</I></FONT>. <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>Bilirubina creºte, în special cea directã . Cresc: FAL (deseori precedând hiper-bilirubi</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>nemia), </I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>g</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> -GT, 5'nucleotidaza. Transaminazele sunt normale sau doar puþin crescute.</I></FONT></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I><B>Hepatitele citolitice </b></I></FONT><I>au tablou mai înºelãtor. Pot debuta brutal, cu insuficienþã hepaticã sau pot evolua frust luni/ani. Semnele clinice, când existã, se pot asocia cu</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>:</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I> </I><I><U>astenie</U></I></FONT><I> accentuatã dupã efort ºi în a doua parte a zilei; </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I><U>sindrom dispeptic</U></I></FONT><I> asociind greaþã, vãrsãturi, inapetenþã, meteorism, tulburãri de tranzit intestinal; </I><I><U>semne ce atrag atenþia asupra ficatului</U></I><I>, dar care apar rar ºi tardiv sau doar în cazuri grave: hepatalgii (sau “jenã “, “tensiune dureroasã” în hipocondrul drept), subicter, icter (rar, prognostic prost, mortalitate >10%), ascitã hepatomegalie, encefalopatie, tulburãri de coagulare ºi orice alte semne de afectare hepaticã. Mai pot fi prezente </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I><U>semne din partea altor organe afectate de medicament</U></I></FONT><I>: depresie medularã (cloramfenicol, sãruri de aur, fenilbutazonã), hemolizã (metildopa, oxifenisatinã), miopatie (clofibrat), nefropatie (penicilaminã, sãruri de aur), reapariþia convulsiilor</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I> </I></FONT><I>(valproaþi).</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > </FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" >Paraclinic</FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I>, </I></FONT><I>existã citolizã, cu creºterea TGO ºi TGP. Se considerã cã, în hepatitele acute, valoarea transaminazelor depãºeºte de 8-500 ori normalul, iar în cele cronice de pânã la 8 ori. Delimitarea nu e strictã. Doar biopsia permite precizarea caracterului acut sau cronic al unei hepatite când creºterea e moderatã. Bilirubina creºte inconstant; timpul Quick poate fi prelungit, iar activitatea protrombinicã poate sã scadã (gravitate); </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>g</I></FONT><I> -globulinele pot creºte (când citoliza e avansatã, difuzã, însoþitã de inflamaþie mezenchimalã, dar valorile mari pot persista ºi dupã vindecarea leziunilor). Hipoalbuminemia este prezentã în hepatitele grave. Deseori modificãrile proteinelor serice lipsesc.</I></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>Indiferent de mecanism, </I></FONT><I><B>puncþia-biopsie hepaticã</b></I><I> poate evidenþia existenþa, sediul ºi întinderea leziunilor. Metoda este invazivã; leziunile nu sunt specifice, uneori pot fi parcelare, iar alteori creºterea de transaminaze precede leziunile vizibile. Mai caracteristic e aspectul de necroze hepatocitare predominent centrolobulare. Valproaþii, tetraciclina produc steatozã, iar metotrexatul, vitamina A, fibrozã. Diverse medicamente pot produce alte leziuni</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>:</I></FONT><I> vasculare (boalã venoocluzivã, peliozã), tumori. </I></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>Majoritatea hepatitelor medicamentoase evolueazã spre vindecare,</I></FONT> <I>cu</I> restitutio ad integrum, <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>odatã ce medicamentul cauzal a fost oprit. Existã ºi excepþii: amiodarona, fenitoina produc hepatite ce continuã sã se agraveze timp de câteva luni dupã oprirea tratamentului. Metotrexatul dã leziuni ireversibile.</I></FONT><I><B> Continuarea sau reluarea adm</b></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I><B>inistrãrii unui medicament, dupã apariþia semnelor clinice sau biologice de afectare hepaticã, pot fi extrem de riscante, existând riscul de a se produce insuficienþã hepaticã, deces sau cronicizare ºi cirozã. </b></I><I>Se considerã cã hepatitele citolitice sunt mai grave decât cele colestatice, putând evolua mai frecvent spre deces sau spre cronicizare. Acest aspect este relativ: existã ºi hepatite colestatice fatale, dar ºi posibilitatea evoluþiei spre cirozã biliarã; pe de altã parte, marea rezervã funcþionalã ºi capacitatea de regenerare ale ficatului determinã toleranþa lui la o agresiune citoliticã limitatã în timp , refãcându-se ulterior. În plus, în hepatitele colestatice, icterul e constant ºi precoce, iar hepatita survine adesea rapid dupã instituirea terapiei. Ea nu poate trece neobservatã, legãtura cu medicamentul fiind uºor de stabilit. Simptomele nespecifice ale hepatitelor citolitice, absenþa sau apariþia tardivã a icterului, intervalul de latenþã variabil creazã premiza evoluþiei imprevizibile a unei afectãri hepatice ignorate sau a cãrei cauzã nu este identificatã ºi înlãturatã. Medicamente ca amiodarona, papaverina, metotrexatul pot da afectãri hepatice ce pot progresa pânã la cirozã în absenþa oricãrui semn clinic. </I></FONT></div> <div> <B><U>Fiziopatologie</U></b></div> <div> <I>Un medicament pãtruns în organism poate fi sau eliminat ca atare ori sub formã de metaboliþi sau poate sã nu fie eliminat. Majoritatea transformãrilor în ficat trec prin douã tipuri de reacþii denumite de </I><I><B>faza I ºi II</b></I><I>. Unii compuºi suferã doar o reacþie, alþii sunt supuºi unei succesiuni. Un medicament poate aborda mai multe cãi alternative. </I><I><B>Reacþiile de faza I </b></I><I>sunt catalizate de oxidazele microzomiale (citocromii P450) care cuprind peste 300 de enzime, împãrþite în 5 subfamilii, fiecare individ având o structurã unicã a acestui sistem. Citocromii duc la formarea din unele substanþe a unor compuºi instabili, reactivi (radicali liberi, peroxizi) care sunt toxici ºi/sau carcinogeni deoarece reacþioneazã cu lipidele ºi proteinele structurale ale ficatului. Existã mecanisme protectoare: metabolitul poate inactiva enzima, limitând formarea de noi cantitãþi de compus toxic. Existã enzime care inactiveazã peroxizii ºi antioxidanþi, ca vitaminele E ºi C care împiedicã peroxidarea lipidelor. De asemenea, glutationul poate inactiva anioni</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>i superoxid. </I></FONT><I><B>Reacþiile de faza II</b></I><I> sunt reacþii de glucurono</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>-</I></FONT><I> ºi sulfo</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>-</I></FONT><I> conjugare. Metaboliþii rezultaþi sunt netoxici cu rare excepþii. </I></div> <div> <B>     </b><I><B><U>Mecanismele leziunilor hepatice medicamentoase</U></b></I><B> </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>pot fi :</I></FONT></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Monotype Sorts" ><I>*</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I> </I></FONT><I><B>Toxice directe</b></I><I> </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>-</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> medicamentul sau metaboliþii sãi lezeazã direct structurile hepatice. Hepatitele acute de acest tip survin rapid dupã instituirea terapiei sau dupã o supradozã. Sunt grave, au mortalitate mare. Reintroducerea tratamentului poate fi fatalã. Existã ºi afectãri cronice prin mecanism direct. Toxicitatea directã este dependentã de dozã. </I></FONT></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Monotype Sorts" ><I>*</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I> </I></FONT><I><B>Alergice</b></I><I> </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>-</I></FONT><I> în care medicamentul se poate comporta ca:</I></div> <div> <I>-</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> alergen (ficatul fiind “martorul inocent” al conflictului imunologic sau þinta unor anticorpi ce reacþioneazã încruciºat, cu o structurã hepaticã similarã </I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>antigenic cu medicamentul);</I></FONT></div> <div> <I>-</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> haptenã (formând un complex cu un element structural hepatic, anticorpii fiind dirijaþi împotriva acestui complex ce nu mai este recunscut ca "self").</I></FONT></div> <div> <I>Aceste hepatite survin independent de dozã, în general la 1-5 sãptãmâni de la primul contact cu medicamentul ºi recidiveazã, de obicei prompt, la încercarea de a-l relua. Fenomenul se poate repeta la compuºi înrudiþi. </I></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Monotype Sorts" ><I>*</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I> </I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I><B>De idiosincrazie metabolicã</b></I></FONT><I> </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>-</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> medicamentul sau metaboliþi de-ai sãi interacþioneazã cu sisteme enzimatice hepatice, generând indirect leziuni; cele mai cunoscute interacþiuni sunt cele cu citocromii P 450. Interacþiunile depind de: profilul enzimatic individual, eventuale medicaþii concomitente, consumul de etanol, contactul cu toxice. Un medicament poate servi ca</I></FONT><I> </I><I><U>substrat</U></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> sistemului enzimatic. Prelucrarea sa poate genera compuºi reactivi. Fenomenele rezultate se pot încadra atât în mecanismul toxicitãþii directe, în special în cazul supradozelor, cât ºi în cel idiosincrazic la cei ce posedã un profil enzimatic ce duce la formarea unui exces de intermediari toxici ori un deficit al enzimelor sau cofactorilor detoxifianþi. Un medicament metabolizat de o enzimã poate intra în </I><I><U>competiþie</U></I></FONT><I> cu altele prelucrate de ea. Unele medicamente </I><I><U>induc </U></I><I>sau </I><I><U>inhib</U></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>ã enzimele. Inducþia unei enzime ce genereazã intermediari toxici va duce la acumularea lor. Inhibiþia unei enzime detoxifiante va duce tot la leziuni hepatice. Pentru a înþelege complexitatea fenomenelor exemplificãm mecanismele afectãrii hepatice induse de paracetamol. În figura 1 se observã schematic metabolismul acestui compus.</I></FONT></div> <div> <B><U>Fig 1</U></b></div> <div> <I>Cãile dominante în condiþii normale sunt glucurono ºi sulfoconjugarea, care conduc la metaboliþi netoxici. Doar o cantitate micã ia calea citocromului P450, generând un compus electrofilic, N-acetil-p-benzoquinoneiminã (NAPQI), care se leagã covalent de macromolecule celulare generând leziuni. El este inactivat prin conjugarea cu glutationul, catalizatã de glutation-transferazã. Pot surveni leziuni prin mecanism direct dacã glucurono- ºi sulfoconjugarea sunt depãºite de o supradozã, caz în care o cantitate mare ia calea oxidãrii sau la doze uzuale, idiosincrazic dacã citocromul este activat de inductori enzimatici ca alcoolul ori rezervele de glutation sunt depletate (etilism, subnutriþie). Inhibiþia citocromului P450 de cãtre cimetidinã sau refacerea rezervelor de glutation prin administrarea de N-acetilcisteinã protejeazã ficatul. </I></div> <div> <I>Hepatitele idiosincrazice pot surveni oricând în cursul terapiei. Recidivele la reluarea medicaþiei pot debuta la intervale variabile, iar gravitatea lor poate fi diferitã în raport cu episodul iniþial. </I></div> <div> <I>Interacþiunile cu sistemele enzimatice pot avea ºi alte consecinþe. Diverse asocieri duc la modificãri ale concentraþiilor sanguine ale medicamentelor. Creºterile concentraþiei unui medicament îi sporesc în general toxicitatea, în timp ce scãderile pot diminua efectele terapeutice. De exemplu, rifampicina scade eficienþa contraceptivelor. Acidul etacrinic, nalidixic, amiodarona acentueazã efectul anticoagulantelor orale, cu risc de hemoragii, iar barbituricele, fenitoina, rifampicina diminueazã efectul anticoagulant.</I></div> <div> <I>În tabel sunt prezentate principalele interacþiuni cu sistemul citocromilor cunoscute. Trebuie spus cã specificitatea de substrat a enzimelor e relativã. Acelaºi medicament, la doze diferite, poate avea efecte contrarii. De exemplu, ranitidina în doze mici este inhibitor enzimatic, în timp ce dozele mari au efect inductor. Sunt de aºteptat fenomene de toxicitate hepaticã din partea medicamentelor ce servesc ca substrat enzimelor ºi a celor cu efect inductor, care pot ºi sã amplifice toxicitatea altor medicamente. Totuºi, substanþe ca: acidul etacrinic, amiodarona, ranitidina care nu sunt metabolizate la acest nivel ºi nici nu sunt inductori enzimatici, ci inhibitori sunt cunoscute drept cauzatoare ale unor hepatite ce au fie alt mecanism, fie se datoreazã unor interacþiuni individuale neobiºnuite. Sunt de aºteptat interacþiuni în cazul asocierilor de medicamente ce au relaþii cu enzimele aceleiaºi subfamilii. Rezultatele reale pot fi însã contrare celor expectate, datoritã specificitãþii relative a interacþiunilor cu enzimele ºi variaþiilor individuale. Interacþiuni cu alte enzime se pot solda ºi ele cu leziuni hepatice. </I></div> <div> <I><B>Cele trei tipuri de mecanisme pot fi int</b></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I><B>ricate. Odatã apãrute primele leziuni se poate adãuga fenomenul de autoimunitate: structurile lezate nu mai sunt recunoscute ca "self". Împotriva lor sunt generaþi autoanticorpi care amplificã ºi perpetueazã leziunile, ducând la continuarea producerii lor dupã întreruperea medicamentului.</b></I></FONT></div> <div> <B><U>Diagnostic</U></b></div> <div> <I><B>Diagnosticul</b></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> de hepatitã medicamentoasã se bazeazã pe:</I></FONT></div> <div> <B>1. </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Times New Roman CE" ><B><U>Apariþia</U></b></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I><U> </U></I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>manifestãrilor</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Times New Roman CE" ><B><U> dupã începutul terapiei</U></b></FONT><B>.</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>Majoritatea hepatitelor survin în primele luni de tratament, dar unele afectãri apar dupã perioade lungi (luni, ani). O problemã delicatã se pune în cazul pacienþilor ce au o afecþiune hepaticã preexistentã sau o boalã ce poate afecta ficatul (colagenozã, neoplazie): poate fi greu de stabilit dacã o afectare hepaticã sau o exacerbare se datoreazã tratamentul</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>ui sau bolii. </I></FONT></div> <div> <B>2.</b><I> </I><B><U>Regresul sau stagnarea </U></b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>evoluþiei hepatitei</I></FONT><I><U> </U></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Times New Roman CE" ><B><U>dupã oprirea medicamentului</U></b></FONT><B>.</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>Dar trebuie sã se þinã seama de posibilitatea agravãrii unor hepatite chiar dupã oprirea terapiei.</I></FONT></div> <div> <B>3.</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>Eventuala</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Times New Roman CE" ><B><U> reapariþie </U></b></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>a manifestãrilor</I></FONT><I> la</I><B> </b><B><U>reluarea terapiei</U></b><B>.</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>Acest criteriu nu e obligatoriu. În general </I><I><B>sunt contraindicate testele de provocare</b></I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>. Ele nu se admit decât dacã etiologia hepatitei este incertã ºi se prefigureazã necesitatea reluãrii terapiei într-o afecþiune gravã, pentru care nu existã alt tratament eficient.Testul de provocare trebuie fãcut cu mare prudenþã . Lipsa recurenþei nu exclude etiologia medicamentoasã .</I></FONT></div> <div> <B>4.</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>Aspectul</I></FONT> <B><U>histologic hepatic</U></b><B>,</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>care prezintã particularitãþi în cazul unor medicamente, poate fi un argument. Biopsia fiind însã invazivã, nu se recurge la ea cu uºurinþã.</I></FONT></div> <div> <B>5.</b> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>Pledeazã în favoarea etiologiei medicamentoase absenþa altei cauze evidenþiabile de hepatitã. Totuºi, o boalã hepaticã nu exclude adãugarea unei afectãri medicamentoase.</I></FONT></div> <div> <I>Diagnosticul paraclinic se bazeazã pe aceleaºi constante ca al oricãrei hepatite: </I><I><U>transaminazele (TGO ºi TGP)</U></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>, </I><I><U>FAL</U></I><I>, </I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" ><I>g</I></FONT><I> GT, 5'nucleotidazã, </I><I><U>bilirubinã</U></I><I> în ser, urinã, VSH, teste de disproteinemie (azi desuete), electroforeza proteinelor serice, </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I><U>timp Quick</U></I></FONT><I>, dozãri de factori ai coagulãrii sintetizaþi hepatic, explorãri funcþionale (retenþia BSP, teste de clearance hepatic), imagistice (scintigrafie, echografie,</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > </FONT><I>explorãri radiologice) ºi,</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > <I><B>in extremis</b></I>, </FONT><I>morfologice (laparoscopie, laparotomie, biopsii). Pentru diagnosticul diferenþial se adaugã teste vizând infecþiile cu virusuri hepatitice ºi altele. Pot fi necesare dozãri ale concentraþiei medicamentului în sânge, urinã, ficat. </I><I><B>Posibila evoluþie frustã a unor hepatite face ca metoda cea mai sigurã de a le detecta în timp util sã fie monitorizarea de rutinã a funcþiei hepatice la pacienþii care primesc un tratament cu medicamente potenþial hepatotoxice.</b></I><I> Principalele constante ce fac obiectul monitorizãrii sunt cele subliniate. Datele privind modul de monitorizare vor apare în numãrul urmãtor.</I></div> <div> <B><U>Hepatitele medicamentoase la copil </U></b></div> <div> <I>Incidenþa hepatitelor medicamentoase la copil nu este cunoscutã. Ele par sã fie mai rare decât la adulþi. La acest lucru pot sã concureze:</I></div> <div> <I>u</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> Utilizarea restrânsã sau deloc a anumitor medicamente la copil ºi folosirea mai rarã a tratamentelor de lungã duratã ori a asocierilor medicamentoase complexe;</I></FONT></div> <div> <I>u</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> Existenþa realã a unei susceptibilitãþi scãzute a ficatului copilului la anumite medicamente. De exemplu, izoniazida dã hepatite frecvent la persoane peste 60 de ani ºi rar la cele sub 20 de ani. Fac excepþie acidul valproic ºi derivaþii, pentru care riscul de hepatite grave este maxim sub vârsta de 3 ani;</I></FONT></div> <div> <I>u</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I> Raritatea altor factori de risc hepatic ca alcoolismul, toxicomania, hepatopatiile cronice preexistente. </I></FONT></div> <div> <I>Înafara cauzelor obiectiv</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>e este posibil sã se subestimeze incidenþa pediatricã prin lipsa diagnosticãrii unor forme fruste sau prin considerarea eronatã a hepatitei ca fiind viralã, situaþie frecventã deoarece incidenþa hepatitelor virale este mai mare decât la adult.</I></FONT></div> <div> <I>Mai trebuie </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I>menþionate unele aspecte particulare la copil:</I></FONT></div> <div> <I>4</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> Posibilitatea producerii unor leziuni hepatice la fãt prin transmiterea transplacentarã a unor medicamente luate de mamã (de exemplu fenotiazine). S-au produs leziuni hepatice la feþii animalelor gestante tr</I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>atate cu acid chenodezoxicolic. </I></FONT></div> <div> <I>4</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> Copilul alãptat la sân poate face o hepatitã la medicamente transmise prin lapte. Au fost descrise cazuri la fenotiazine, sulfamide, antituberculoase. La ultimele riscul creºte deoarece, deobicei, mama ºi copilul primesc </I></FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New" ><I>simultan tratament.</I></FONT></div> <div> <I>4</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> Riscul de leziuni hepatice prin absorbþia trans-tegumentarã a unor medicamente este mai mare la copil datoritã permeabilitãþii crescute ºi raportului diferit între suprafaþa corporalã ºi greutate.</I></FONT></div> <div> <I>4</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Courier New CE" ><I> Copilul este mai expus intoxicaþiilor medicamentoase, unele cu consecinþe hepatice. De exemplu, intoxicaþiile cu paracetamol sunt frecvente la copil. Ele se produc atât accidental, prin ingerarea de doze toxice de cãtre copilul nesupravegheat, cât ºi ca urmare a administrãrii, de cãtre pãrinþi sau chiar de cãtre personalul medical, a unor supradoze. </I></FONT></div> <div> <I><B>În numãrul urmãtor al revistei vor fi prezentate date privind modul de monitorizare al tratamentelor cu medicamente hepatotoxice ºi principalele medicamente ce pot afecta ficatul. De asemenea, bibliografia va apare tot în numãrul urmãtor.</b></I></div> <bR> </td> </tr></table></body>